产后出血临床治疗：药物和手术选择逐一剖析
作者：冯强，张月香（天津市中心妇产科医院检验科）
来源：《国际妇产科学杂志》2022年10月第49卷第5期574-579
产后出血（postpartum hemorrhage）是指胎儿娩出后24h内，经阴道分娩产妇出血量≥500ml，剖宫产分娩者出血量≥1000ml[1]。产后出血是产科常见的严重分娩并发症，80%发生在胎儿娩出后的2h内，临床干预的阈值应考虑产妇健康状况和临床背景，包括分娩前血红蛋白和血流速度等。我国产妇的产后出血发生率约为2%～3%，是导致我国孕产妇死亡的首要因素[2]。有研究显示，欠发达国家和地区孕产妇的产后出血死亡率显著高于发达国家[3]。
目前治疗方法主要有药物治疗、手术治疗和输血治疗，其中血液成分输注已成为抢救产后出血患者的重要措施。现对近年来国内外关于产后出血治疗的研究进展进行综述。
产后出血的病因
产后出血的病因复杂，通常分为4个不同的类别：子宫收缩乏力（Tone）、胎盘因素（Tissue）、软产道裂伤（Trauma）和凝血功能障碍（Thrombin），称为“4个T”。此外，产后出血病史也是与产后出血关系最密切的危险因素之一，但其患病率较低。
60%以上的产后出血与子宫收缩乏力有关[4]，2022年新版国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）产后出血管理建议对所有女性进行产后腹部子宫张力评估，以早期识别子宫收缩乏力[5]。
胎盘因素所致产后出血的主要表现有前置胎盘、胎盘植入和胎盘粘连等，有研究报道凶险性前置胎盘患者的中位出血量可达2000ml，严重者进行次全子宫切除术[6]。随着近年我国生育政策的开放，瘢痕子宫合并胎盘植入比例逐渐增高，产后出血的发生率也随之增加[7]。
软产道裂伤占产后出血病例的15%～20%，主要原因有孕妇年龄、产次、产程进展迅速或器械助产操作不当、胎头位置[8]和分娩体位[9]等，以会阴损伤最为常见。待产期间宫颈严重水肿者易发生软产道裂伤，适当的会阴保护可减少产科肛门括约肌损伤。
各种原发、继发性凝血功能障碍，如妊娠合并血小板减少和血友病等均可导致产后出血。此外，胎盘早剥、羊水栓塞甚至死胎等严重产科并发症可引发弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），进而加剧产后出血进程。
随着医疗条件改善、医务人员技术水平的提高以及生育人群构成的变化，产后出血的病因构成也发生了变化，继发于既往高剖宫产率的前置胎盘、胎盘植入等胎盘因素导致的产后出血占比增加[10]。因此，当发生产后出血时，应结合病因制定合理、有序的治疗措施，力争快速止血。
产后出血的治疗和管理
产后出血的治疗和管理重点是患者复苏，保持患者血流动力学稳定对于确保重要器官持续灌注非常重要，产后出血患者血压没有显著下降可能会掩盖由于生理补偿机制而导致的实际低血容量状态。休克指数（shock index，SI）即心率与收缩压的比值，可以监测母体心血管系统的急性变化，能比其他生命体征更好地预测出血严重程度，其值大于0.9时提示患者血流动力学不稳定，可作为预测不良结局的早期标志物。约60%的产后出血产妇没有明显的独立危险因素，单因素或各种组合预警模型并不能有效预测产后出血的发生，因此围生期孕产妇大都存在不同程度的产后出血风险。
然而，严重产后出血可导致休克、DIC、多器官衰竭和席汉氏综合征（Sheehan syndrome），甚至危及生命。临床医师应重视产后出血的早期识别，并及时启动产后出血三级诊疗方案，根据患者实际情况给予恰当的药物、手术及输血治疗，同时开展多学科协作沟通、复苏、调查和监测，以提升治疗的有效性，保障孕产妇及胎儿的生命安全。
01
药物治疗
预防性使用子宫收缩药物是降低产后出血风险和预防分娩阶段多器官不可逆性功能损伤的重要组成部分。
缩宫素
世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于2012年推荐缩宫素为预防和治疗产后出血的一线药物，通过与子宫平滑肌上缩宫素受体结合促进子宫收缩，压迫子宫肌层血管达到止血效果。但产妇对其敏感性的个体差异较大，且半衰期较短，需要频繁或连续重复给药，而当临床使用高剂量的缩宫素输注超过3～4h可能会降低子宫对缩宫素的反应，临床上常与其他药物联合使用，以达到理想的止血效果。
卡贝缩宫素
该药有较强的热稳定性，起效快，半衰期长，对治疗合并妊娠期高血压疾病等高危因素的孕妇效果更佳。一项包括10个国家23家医院的多中心临床试验表明，肌内注射100μg卡贝缩宫素预防阴道分娩后产后出血的效果与注射10IU缩宫素相当[11]。与缩宫素比较，卡贝缩宫素可以降低静脉注射及剖宫产妇女呕吐风险，延长子宫收缩的幅度和频率，减少对其他子宫收缩剂的需求[12]。
卡前列素氨丁三醇
临床使用的卡前列素氨丁三醇主要包括欣母沛（进口）及安列克（国产），该类药物可直接作用于胎盘，同时有效提升钙离子（Ca2+）浓度，促进子宫平滑肌持续收缩，在软化血管、扩张宫颈口及促进孕产妇子宫创面的血窦闭合方面效果更好，进而提高止血效果防治子宫收缩乏力性产后出血[13]。哮喘或严重肾脏、肝脏或心血管疾病患者禁用。
有学者在治疗凶险性前置胎盘导致的产后出血中发现，接受卡前列素氨丁三醇联合缩宫素治疗的观察组总有效率（95.83%）高于仅应用缩宫素治疗的对照组（79.17%），且产后2h、24h出血量均少于对照组，产后大出血的发生率（12.50% vs. 31.25%）和子宫切除率（2.08% vs. 14.58%）均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示卡前列素氨丁三醇与缩宫素等联合干预能起到协同促进子宫收缩的作用，从而更有效地促进子宫复旧，降低产后出血量，减轻产妇痛苦[14]。
米索前列醇
该药是一种前列腺素E1的衍生物，可在给药后2～6min发挥作用，30min达峰值，可迅速收缩子宫和血管。2020年WHO建议在缺乏缩宫素、无法保证缩宫素质量或没有熟练卫生人员进行缩宫素管理的情况下使用米索前列醇，以预防产后出血，但必须进行有针对性的监测和评估[15]。我国的《产后出血预防与处理指南（2014）》指出，在没有缩宫素的情况下，也可将米索前列醇作为治疗子宫收缩乏力性产后出血的一线药物[1]。
Ottun等[16]进行的一项多中心、双盲、安慰剂对照的临床随机研究显示，在积极治疗第三产程的过程中，与单独使用缩宫素相比，联合使用米索前列醇可以降低分娩后平均出血量，但在降低产后出血发生率方面没有明显差异。
另一项荟萃分析表明，与单独使用缩宫素相比，米索前列醇和缩宫素联合用药可能对使用额外的子宫收缩剂和输血几乎没有影响，并且还与较高的发热（4项研究，n=1866，RR=3.07，95%CI：2.62～3.61，高质量）和呕吐（2项研究，n=1482，RR=1.85，95%CI：1.16～2.95，高质量）发生率有关[17]。
氨甲环酸（TXA）
该药是氨基酸赖氨酸的合成类似物，通过减少纤溶酶原和组织纤溶酶原激活物与纤维蛋白的结合来抑制纤维蛋白溶解。持续产后出血患者最先降到极低值的凝血因子是纤维蛋白原（fibrinogen），因此早期使用抗纤溶药物抑制纤维蛋白原降解来减少出血是合理的，
有研究证实外科手术期间使用TXA可减少大约1/3的红细胞输注[18]。2016年英国皇家妇产科学会的《产后出血指南》推荐，产后出血高危孕妇剖宫产术中除预防性使用缩宫素外，应尽早预防性使用TXA（0.5～1.0g）以减少出血。Li等[19]也对相关文献进行了Meta分析，表明剖宫产时静脉给予TXA对减少产后出血是安全有效的。2017年发表的世界母体抗纤溶酶（World Maternal Antifibrinolytic，WOMAN）试验指出TXA使产后出血女性因出血导致的死亡率降低了20%～30%，并且与不良反应的增加无关，同时还将开腹手术的发生率降低了36%，但未降低子宫切除术的发生率[20]。2017年WHO[21]和2022年FIGO[5]建议将TXA作为产后出血标准治疗的一部分，对阴道分娩或剖宫产后临床诊断为产后出血的妇女应尽早静脉注射TXA（分娩后3h内），固定剂量为1g（100mg/ml），速率为1ml/min。否则每15min治疗效果下降10%[22]；如果出血在30min后继续或在首次给药后24h内重新开始，则应给予第2次1g静脉注射剂量。另一项关于剖宫产前或分娩期间接受预防性TXA治疗的随机对照研究显示，TXA的应用显著降低分娩后2d内出血量＞1000ml或红细胞输注的发生率，但并未降低出血相关继发性临床结局的发生率[23]。
尽管已有研究提供了TXA用于治疗产后出血的证据，且无证据表明使用TXA会增加血栓栓塞并发症的总体风险[24]，但其在预防方面作用的证据有限，因此不建议常规预防性使用TXA。
Ca2+
Ca2+具有维持神经肌肉兴奋的作用，可增强子宫平滑肌受体对缩宫素的敏感性。研究表明，较高剂量的氯化钙（1g）可降低剖宫产期间子宫收缩乏力的发生率[25]。因此，Ca2+对子宫张力的剂量依赖性作用可以作为产后出血治疗中的一个额外的治疗靶点。此外，Ca2+在凝血级联反应、血小板聚集、血管舒缩张力调节、心脏传导及收缩功能中起重要作用，尤其是在大规模输血的情况下，在促凝止血方面也有非常好的治疗效果。有研究显示，产后出血发生时的Ca2+水平与出血的严重程度有关，Ca2+监测有助于高危患者的识别和治疗，同时在多变量逻辑回归模型中，Ca2+和纤维蛋白原是与产后出血严重程度独立相关的因素[26]。
02
手术治疗
建议将双手子宫压迫或主动脉外压迫作为治疗阴道分娩后子宫收缩乏力性产后出血的暂时性措施，直到获得适当的治疗。如果使用药物治疗和其他可用的保守干预措施：如子宫按摩、球囊填塞等进行治疗后出血仍未停止，则建议使用手术干预。
宫腔填塞术
宫腔填塞术既是一种诊断工具，也是一种治疗工具。如果子宫按摩和宫内用药不足以控制出血，可使用宫腔纱条填塞术或Bakri球囊填塞术，其有效性约为60%～100%，是挽救产后出血产妇生命侵入性最小且最快捷的方法，唯一条件是操作人员经过适当培训并熟练应用，可以有效提高产后出血产妇的生存率。
子宫压迫缝合术
B-Lynch缝合术是最常见的加压缝合方式，是控制因子宫收缩乏力导致产后出血的一种轻松、快速和保守的二线手术策略，平均止血率为75%，如果在分娩后1h内进行加压缝合，则成功率更高；如果延迟2～6h，子宫切除的风险则增加4倍[27]。同时该术式对子宫后期恢复影响较小，可吸收的缝合线具有良好的生物相容性，降低了周围组织炎症和粘连的发生[28]。
动脉栓塞治疗
尽早进行栓塞可能是控制出血的最重要因素之一。子宫动脉栓塞术已成为产后出血可靠和安全的治疗方法，其成功率约为90%[29]，引发的严重并发症约为5%，适用于血流动力学稳定、可紧急实施介入治疗的患者及医疗机构，尤其对经药物及物理治疗无效的难治性产后出血有非常好的治疗效果，且不影响妊娠结局和生育能力。
由于胎盘分离困难和子宫动脉栓塞术延迟导致的子宫肌层损伤可能增加手术失败风险，因此，必须在血管塌陷复苏后和严重DIC发生前迅速进行栓塞治疗。研究显示在剖宫产期间预防性子宫动脉栓塞可以有效减少前置胎盘合并胎盘植入产妇的出血量、输血需求和DIC发生率，且无严重并发症发生[30]。
子宫切除术
子宫切除术是治疗产后出血最有效、最根本的措施，但会导致产妇丧失生育功能，造成生理及心理负担。因此，必须掌握子宫切除术的手术指征。机体血流动力学不稳定或经多种止血方案治疗无效的产后出血产妇应及时进行子宫切除术，而且越早越好。研究表明，胎盘病变取代子宫收缩乏力，成为导致无法控制的出血和围生期子宫切除术的主要原因，这可能是由于子宫收缩剂、子宫动脉栓塞术和B-Lynch缝合术等用于治疗子宫收缩乏力日益成熟，以及与既往剖宫产史相关的异常胎盘发生率日趋升高有关[31]。
鉴于以上病理性胎盘发生与剖宫产、特别是重复剖宫产相关的证据，减少不必要的剖宫产可以降低围生期子宫切除术的风险。
03
输血治疗
输血治疗是抢救产后出血的重要组成部分，尤其当发生严重产后出血时，有助于维持组织灌注和供氧，预防低血容量休克及酸中毒，同时需要监测凝血功能、D-二聚体和纤维蛋白原的数值及趋势，对产后出血严重程度及转归有较高的指导价值。
自体输血
自体输血是解决血源紧张、减少输血反应的有效措施，适用于稀有血型及拒绝异体输血的患者；对于合并前置胎盘、胎盘植入、胎盘早剥、巨大子宫肌瘤和多次剖宫产史等产后出血高危因素的产科患者，预估出血量达全身20%时，亦可开展自体输血。
回收式自体输血
术中联合使用自体血回收和白细胞过滤器后获得的浓缩红细胞生理活性较高、可塑性更强，同时可以几乎完全去除小分子物质，如组织因子、游离血红蛋白和甲胎蛋白，以及其他大小与白细胞相似的组分如胎儿鳞状上皮、羊水磷脂酰甘油，从而避免了瀑布状的全身性免疫炎症反应，可有效降低羊水栓塞和细菌污染风险[32]。一项涉及英国26个医疗单位的随机对照研究显示，1490例术中安装血液回收机的患者中有50.8%的患者进行了血液回输，均未发生羊水栓塞[33]。
另有研究指出回收式自体输血不会加重产后出血时的凝血异常，可以成为治疗产后出血的一种安全有效的临床治疗方法，但也不能完全纠正凝血异常，因此，对于大量出血患者，有必要继续输注血小板、纤维蛋白原和冷沉淀物以改善凝血功能[34]。
贮存式自体输血
由于妊娠中、晚期孕妇血容量及红细胞增多，血细胞压积正常的孕妇一般可耐受1000～1500ml的出血，不会对母胎造成威胁，并可刺激母体自身造血。通过在产前一定时间间隔内1次或多次采集并贮存自身血液，在产时或产后视情况进行回输，可有效降低异体输血率，缓解配血困难及血源紧张等问题，尤其是对合并前置胎盘等高出血风险或Rh（D）阴性及其他稀有血型的孕妇群体更为适宜。
目前，自体输血在产科已有一定的应用基础，但仍需大量随机对照研究证明其安全性、合理性，尽管在避免同种异体输注方面，自体输血有优势，亦应平衡血液回输率及成本效益等因素[35]。Lim等[36]研究指出对于有高出血风险的患者，超过85%可能性在术中血液回收过程中获得成本效益，但不推荐在剖宫产术中常规使用。
输血策略
目前尚无推荐的最佳输血策略，血制品的使用主要取决于产后出血临床症状的严重程度，易受临床医生判断及患者个人耐受程度的影响，精准的患者血液管理（patient blood management，PBM）可以有效地减少患者血液流失和异体血输注。当持续性出血并且伴生命体征异常，如心动过速和（或）低血压时，应考虑实施大量输血方案，以降低稀释性凝血病和其他产后出血并发症的风险[37]。在临床实际工作中还要根据患者出血前自身的血红蛋白水平和患者的身高、体质量评估出血量占全身血容量的百分比以及肾功能、电解质、凝血功能和血栓弹力图等多方面考虑，评估患者所需输注血液成分及输入量[38]。
2015年法国国家妇产科医师协会（French College of Gynecologists and Obstetricians，CNGOF）联合法国麻醉及重症监护学会（French Society for Anaesthesia and Intensive Care，SFAR）颁布的产后出血指南建议输注异体红细胞的目的是维持患者血红蛋白浓度＞80g/L，同时指出较低的纤维蛋白原水平是预测严重产后出血的有力证据。
重组人活化因子Ⅶ
（rFⅦa）
rFⅦa通过激活内源性凝血系统，在危及生命的出血抢救中可以有效控制出血，降低子宫切除风险。一项包括3个注册管理机构（欧洲、意大利和澳大利亚）在内的研究指出，对于272例需要rFⅦa治疗的严重产后出血病例，给予中位剂量为81.5μg/kg用药对85%的患者止血有效。rFⅦa使用前应注意纠正低体温、酸中毒、低纤维蛋白原及贫血，如纤维蛋白原应大于1g/L，血小板大于50×109/L[39]。
同时rFⅦa在产科出血中的应用是具有争议的，因为其有效性和安全性、最佳剂量和给药时间迄今尚未确定，尤其与TXA联合使用时存在血栓风险，暂未被WHO常规推荐使用[40]。然而，rFⅦa仍可认为是二线止血治疗措施[41]。
04
积极产后管理
损伤控制复苏是复苏和手术干预的结合，目的是恢复止血和正常生理机能，以解决出血患者的生理紊乱——凝血障碍和代谢异常[42]。在最初的复苏策略中，建议使用晶体平衡液，如乳酸林格氏液，因为富氯液体（盐水溶液）有高氯血症性酸中毒和肾功能恶化的风险。同时，经历严重产后出血和（或）大规模输血治疗的患者，应在出血得到控制后尽快启动静脉血栓栓塞预防工作。
此外，由于产后贫血及铁缺乏会引起多种后果，如疲劳、呼吸困难等，应及时预防和治疗铁缺乏。研究还发现产后铁缺乏可改变神经递质和髓磷脂的代谢，增加了易感妇女患产后抑郁症的风险[43]。因此，适当的铁治疗可有效降低产后抑郁症的发病风险。
结 语
产后出血是导致孕产妇死亡的首要原因，在分娩前识别高危患者是降低产后出血发病率和死亡率最重要的因素之一。产科医师应注重预防和纠正产前铁缺乏及贫血，当发生产后出血时，应密切关注病情，重视生命体征变化；尤其是严重产后出血，应建立健全医院之间的快速转诊机制，实施规范的产后出血管理，准确评估出血情况，早期快速补液，及时输血，补充血容量，维持血流动力学稳定；对合并产科高危因素的患者可适当开展自体输血，减少异体血输注；同时建议各医疗机构建立预防和处理产后出血的标准程序，组建包括经验丰富的产科、助产、护理、麻醉、放射介入和输血等专业的多学科救治团队，定期开展联合抢救应急演练，提升用药指导及手术干预的综合能力，尽可能保留患者生育功能，提升医疗质量。
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